G-PATCH : POTENSI SUBLINGUAL PATCH BERBAHAN GENISTEIN EKSTRAK TEH HIJAU (CAMELLIA SINENSIS) SEBAGAI ALTERNATIF TERAPI HIPERTENSI MENUJU INDONESIA 2030 BEBAS HIPERTENSI
Mohammad Iqbal
Universitas Airlangga
Hipertensi atau lebih akrab dikenal sebagai darah tinggi merupakan suatu kelainan vaskuler dimana seseorang kehilangan kemampuannya untuk mempertahankan nilai tekanan darah secara normal. Dikatakan melebihi batas normal, tatkala nilai tekanan sistolik penderita hipertensi adalah ≥140 mmHg, sedangkan untuk nilai tekanan diastolik pasien hipertensi adalah sebesar ≥90 mmHg. Jika ditinjau secara global, WHO memaparkan bahwa terdapat 1,13 miliar penduduk di dunia yang terdiagnosis hipertensi (WHO, 2019). Di Indonesia sendiri, hipertensi juga menunjukkan prevalensi yang cukup tinggi dan cenderung terus meningkat. Menurut data yang dilansir oleh Riskesdas pada tahun 2013, hipertensi memiliki nilai prevalensi sebesar 25,8% (Kemenkes RI, 2014). Genap lima tahun setelahnya pada tahun 2018, prevalensi hipertensi di Indonesia meningkat menjadi 34,11%. Hal ini menunjukkan bahwa hipertensi masih menjadi permasalahan yang belum terselesaikan dan belum bisa ditangani secara optimum di Indonesia (Kemenkes RI, 2019).
Dewasa kini, satu diantara pengobatan yang digunakan sebagai terapi pada pasien hipertensi adalah golongan ACE (Angiotensin Converting Enzyme) inhibitor seperti captopril. Sesuai dengan namanya, cara kerja senyawa obat captopril di dalam tubuh pasien dengan hipertensi yaitu dengan menghambat kinerja enzim yang berperan penting dalam pengadaan hipertensi yakni ACE. Pengobatan hipertensi yang telah ada masih tersedia dalam bentuk sediaan tablet peroral dan tablet sub lingual. Penggunaan obat tablet memiliki kekurangan yakni setiap kali konsumsi, pasien memerlukan air minum untuk memudahkan konsumsi obat. Sedangkan untuk sediaan tablet sub lingual memiliki kekurangan saat pasien merasa tidak nyamanan ketika mengkonsumsi dikarenakan terdapat perasaan mengganjal yang ada di bawah lidah dalam waktu yang cukup lama (Kandarini, 2016).
Oleh karena itu, penulis mencoba mengeksplorasi senyawa yang memiliki potensial untuk menjadi kandidat obat anti hipertensi dengan mencoba mengeksplorasi produk-produk olahan herbal yang mudah ditemui dan dijangkau oleh masyarakat yang selanjutnya dikemas dalam sediaan patch. Contoh produk herbal yang mudah ditemukan dan dijangkau oleh masyarakat adalah teh hijau (Camellia sinensis). Teh hijau dipilih karena memiliki kandungan antioksidan genistein yang cukup tinggi serta mudah dijangkau dan ditemukan oleh masyarakat Indonesia (Morsy, R. A., 2019).
Dalam menemukan potensi tersebut, peneliti menggagas karya tulis yang berjudul G-Patch : Inovasi Sublingual Patch Berbahan Genistein Ekstrak Teh Hijau (Camellia sinensis) Sebagai Alternatif Terapi Hipertensi Menuju Indonesia 2030 Bebas Hipertensi. Penulisan karya tulis ilmiah ini bertujuan untuk mengetahui sistematika kerja dan potensi dari senyawa genistein ekstrak the hijau sebagai agen anti hipertensi (angiotensin converting enzyme inhibitor) sekaligus untuk memberikan inovasi pilihan perawatan kuratif sedini mungkin yang berprinsipkan pengobatan yang tepat guna untuk terapi hipertensi, sekaligus sebagai upaya membantu pemerintah mencapai SDGs di tahun 2030 dengan menganalisis senyawa aktif herbal medicine menggunakan teknologi biokomputasi dalam penanganan kasus hipertensi demi mewujudkan Indonesia bebas hipertensi (Morsy, R. A., 2019).
Seperti yang telah disebutkan sebelumnya, produk G-patch menggunakan bahan aktif terbanyak yang terkandung dalam ekstrak teh hijau yakni genistein. Teh hijau dipilih karena pertumbuhannya yang cukup subur di Indonesia, menurut data yang dilansir oleh Badan Pusat Statistik Republik Indonesia pada tahun 2018 produksi daun teh kering sebesar 90.016 ton , turun menjadi 79.449 ton pada tahun 2019 atau terjadi penurunan sebesar 11,74 persen. Tahun 2020 produksi daun teh kering tercatat naik menjadi 94.157 ton atau naik sebesar 18,51 persen. Peninjauan atas hal ini perlu dilakukan sebagai upaya peneliti agar produk yang telah diinovasikan mampu diproduksi secara terus menerus dan dapat diedar luaskan ke seluruh masyarakat (Direktorat Statistik Tanaman Pangan., 2021).
Dalam perjalanannya, peneliti mengusung ide terapi kuratif yang dapat diberikan oleh dokter dengan pengaplikasian yang mudah dalam bentuk sediaan sub lingual patch. Inovasi sub lingual patch ini bekerja diaplikasikan secara lokal namun berefek secara sistemik untuk memaksimalkan kinerja senyawa obat yang dibawa agar target obat tepat guna dan memiliki onset of action yang singkat (Bourgaou, S., Ksouri, R., Bellila, A., Skandrani, I., Falleh, H., dan Marzouk, B., 2008). Target pengobatan yang diharapkan dari produk G-patch ini dapat digunakan secara luas oleh masyarakat dengan pengawasan dokter. Dengan bentuk sediaannya yang berupa patch ini dapat memudahkan cara pengaplikasian, efisiensi dalam wujudnya yang mudah dibawa kemana-mana, serta pasien akan merasa nyaman tanpa ada perasaan mengganjal di bawah lidah. Keunggulan lainnya yang dimiliki oleh G-patch ini adalah target pengobatan yang tepat dan lokal namun memiliki efek sistemik yang dapat menurunkan efek samping yang timbul dibandingkan dengan terapi secara sistemik, selain itu sediaannya yang berbentuk patch membuat onset of action dari terapi akan semakin singkat karena tidak melalui first pass metabolism (saluran pencernaan) yang dapat menurunkan bioavailabilitas dari obat. Maka dari itu, genistein perlu dilakukan analisis secara farmakokinetik lebih lanjut (Purnamasari, N., Alatas, F., & Gozali, D., 2019). Berikut adalah tabel data analisis farmakokinetik senyawa uji genistein,
Tabel 1 Hasil uji farmakokinetik senyawa genistein.
Selain keunggulannya dalam hal pengemasan dan bentuk sediaan, perlu dilakukan analisis secara farmakokinetik dan toksisitas secara bioinformatika untuk memastikan apakah senyawa aktif genistein dalam ekstrak teh hujau ini dapat dijadikan terapi anti hipertensi dalam bentuk sediaan patch. Berdasarkan analisis yang pertama yakni analisis farmakokinetik, senyawa genistein memiliki daya untuk menembus sel epitel kulit dengan baik. Hal ini ditandai dengan nilai pada parameter skin permeability yang kurang dari -1. Berikutnya, senyawa genistein juga memiliki sifat kelarutan dalam air yang baik yang ditandai dengan nilai water solubility yang kurang dari -1. Parameter ini dinilai penting, karena senyawa genistein nantinya akan dilarutkan dalam pelarut air (aquabidest) sebelum dijadikan patch (Scheler, S., Fahr, A., & Liu, X., 2014).
Analisis parameter berikutnya adalah fraction unbound. Hakikatnya, sebagian senyawa obat yang masuk ke dalam tubub manusia dan diedarkan melalui pembuluh darah akan diubah menjadi konformasi inaktif karena diikat oleh protein plasma darah seperti albumin menjadi bentukan drug binding protein. Hal ini membuat harus ada sebuah parameter yang dianalisis mengenai kuantitas senyawa yang diprediksi akan menjadi bentukan aktif dan dapat bekerja sehingga mampu menimbulkan efek terapeutik. Senyawa genistein memiliki nilai fraction unbound sebesar 0,087 yang berarti sebanyak 8,7% dari dosis genistein yang diberikan akan mampu bekerja secara aktif untuk menimbulkan efek terapeutik (Watanabe, 2018). Setelah dilakukan analisis secara farmakokinetik, perlu dilakukan analisis mendalam lebih lanjut mengenak toksisitas senyawa yang akan dijadikan bahan aktif terapi hipertensi yakni genistein (Ishimoto dan Yukio Kato, 2016). Berikut adalah hasil analisis toksisitas mengenai senyawa genistein,
Tabel 2. Hasil analisis toksisitas senyawa genistein.
Dari analisis toksisitas, didapatkan hasil bahwa senyawa genistein memberikan hasil negatif untuk AMES toxicity. AMES toxicity adalah suatu keadaan mutasi secara seluler yang disebabkan oleh adanya aktivitas bahan kimia dalam tubuh (Yeni dkk., 2018). Penemuan pertama ini dilakukan oleh seorang peneliti bernama Bruce Ames pada tahun 1973. Jika suatu senyawa dikatakan positif terhadap AMES toxicity, maka senyawa tersebut saat dikonsumsi dan berada di dalam tubuh akan menjadi faktor mutasi serta memicu terjadinya mutasi (Zeiger, 2019).
Analisis parameter berikutnya adalah analisis skin sensitization. Skin sensitization atau uji alergi terhadap kulit adalah titik akhir kunci untuk penilaian keamanan, terutama untuk bahan kimia dalam produk kosmetik dan obat perawatan pribadi. Skin sensitization adalah reaksi imun terhadap hapten atau prohapten reaktif eksogen, yang bereaksi dengan protein kulit dan menjadikannya imunogenik. Dari hasil uji toksisitas, senyawa genistein negatif skin sentisization. Sehingga dapat disimpulkan bahwa senyawa genistein tidek menyebabkan dermatitis kontak karena pengobatan menggunakan sediaan farmasi mucoadhesion patch (Grundström, G., & Borrebaeck, C., 2019). Komponen analisis berikutnya adalah hepatotoksisitas. Melalui analisis hepatotoksisitas, senyawa genistein dapat diketahui bahwa senyawa ini tidak menimbulkan hepatotoksisitas. Komponen uji ini dinilai perlu sebab sebuah obat yang masuk ke dalam tubuh nantinya akan dimetabolisme di organ liver, sehingga perlu dilakukannya pengujian terhadap hepatotoksisitas (Björnsson, 2016).
Analisis parameter terakhir adalah human maximum dose. Urgensi mengetahui ambang batas dosis adalah untuk menentukan dosis terapeutik suatu senyawa obat agar tidak menjadi dosis toksik bagi tubuh. Senyawa genistein menunjukkan nilai dosis maksimum yang ditoleransi dalam satuan hasil Log (mg/KgBB) adalah 3,01 mg/KgBB. Dari analisis ini akan dapat menjadi dasar penentuan dosis terapeutik dan dosis pemakaian obat pada sebelum dilakukannya pengujian secara in vitro dan in vivo (Liu, Oprea, Hasselgren, Altman, 2016).
Setelah melakukan analisis komponen farmakokinetik dan toksisitas, analisis terakhir yang perlu dilakukan untuk menyempurnakan gagasan ide mengenai terapi anti hipertensi ini adalah analisis kemampuan senyawa obat genistein sebagai agen terapi anti hipertensi itu sendiri. Berikut adalah analisis docking kemampuan genistein sebagai penghambat dari terbentuknya angiotensin II dengan menjadi inhibitor angiotensin I terhadap Angiotensin Converting Enzyme (Lin, et al., 2011).
Tabel 3. Nilai binding affinity senyawa genistein dan captopril setelah dilakukan pengujian molecular docking
Dari data di atas, dapat diketahui bahwa nilai binding affinity dari senyawa genistein terhadap ACE lebih kecil 2,3 kcal/mol daripada nilai binding affinity senyawa captopril dengan ACE. Nilai binding affinity ini adalah sebuah parameter yang menentukan banyaknya energi yang diperlukan sebuah senyawa untuk berikatan dengan protein. Jika nilai binding affinity suatu senyawa mendekati nol atau lebih besar, maka energi yang dibutuhkan untuk membentuk ikatan juga semakin besar. Sehingga tubuh secara otomatis akan lebih memilih jalur metabolisme atau aktivitas biokimiawi yang membutuhkan energi paling minim untuk menjalankan proses-prosesnya, termasuk pembentukan ikatan antara ligan dan protein. Suatu ikatan akan mudah terbentuk jika besaran nilai binding affinity yang minim. Dengan rendahnya nilai binding affinity yang dimiliki oleh senyawa genistein daripada senyawa captopril, maka ikatan antara senyawa dengan ACE yang lebih mudah dan lebih potensial untuk terbentuk adalah ikatan antara senyawa genistein dengan ACE (Herman dkk., 2021).
Sehingga, dapat dipetakan mekanisme aksi dari G-Patch yang bekerja pada sub lingual yakni dengan berinfiltrasi pada pembuluh darah vena dan arteri mayor yakni arteri profunda linguae dan vena profunda linguae yang akan terus bermuara pada vena mayor yakni vena jugularis interna dan arteri carotis externa. Selanjutnya, senyawa aktif genistein akan bekerja dengan menjadi inhibitor enzim ACE terhadap angiotensin I agar tidak terjadi bentukan konformasi angiotensin II yang memicu terjadinya hipertensi.
Dari analisis yang telah dilakukan penulis berdasarkan medical evidence based serta didasarkan melalui studi perbandingan binding affinity obat anti hipertensi captopril dapat disimpulkan bahwa senyawa G-Patch berpotensi menjadi inhibitor terhadap terhadap senyawa angiotensin I untuk membentuk ikatan dengan ACE dengan onset of action yang cepat dan tepat. Dengan tidak adanya ikatan yang terbentuk antara angiotensin I dengan ACE, maka senyawa angiotensin II yang akan menimbulkan efek hipertensi tidak akan terbentuk. Serta, kedepannya perlu dilakukan pengembangan lebih lanjut dengan menguji secara in vitro, in vivo, dan uji klinis sebagai wujud lanjutan realisasi G-patch agar mampu segera diproduksi, diedarkan, dan digunakan secara luas oleh masyarakat sehingga dapat membantu pemerintah untuk mencapai SDGs di tahun 2030 dalam mengurangi prevalensi penyakit non communicable disease.
DAFTAR PUSTAKA
Björnsson, E. S. (2016). Hepatotoxicity by drugs: the most common implicated agents. International journal of molecular sciences, 17(2), 224.
Bourgou, S., Ksouri, R., Bellila, A., Skandrani, I., Falleh, H., & Marzouk, B. (2008). Phenolic composition and biological activities of Tunisian Nigella sativa L. shoots and roots. Comptes Rendus Biologies, 331(1), 48-55.
Direktorat Statistik Tanaman Pangan. 2021. Statistik Teh Indonesia 2020. [Internet] (https://www.bps.go.id/publication/download.html?nrbvfeve=YTM5Y zM5ZTliMDlkNzdjOWEyODJhMGI1&xzmn=aHR0cHM6Ly93d3cu YnBzLmdvLmlkL3B1YmxpY2F0aW9uLzIwMjEvMTEvMzAvYTM 5YzM5ZTliMDlkNzdjOWEyODJhMGI1L3N0YXRpc3Rpay10ZWgt aW5kb25lc2lhLTIwMjAuaHRtbA%3D%3D&twoadfnoarfeauf=MjAy Mi0wNi0yMyAxMzoxNTo1MQ%3D%3D, diakses 23 Juni 2022)
Grundström, G., & Borrebaeck, C. A. (2019). Skin Sensitization Testing—What’s Next?. International Journal of Molecular Sciences, 20(3), P. 666.
Herman. L. L, dkk. 2021. “Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors (ACEI). in: StasPearls” [Online],
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK431051/, diakses 23 Juni 2022).
Ishimoto, T., & Kato, Y. (2016). Physiolgically-based pharmacokinetics: Theory and examples. Clinical Calcium, 26(11), 1529-1537.
Kandarini, Y. 2016. “Tatalaksana Farmakologi Terapi Hipertensi”. Fakultas Kedokteran Universitas Udayana. Universitas Udayana, Bali.
Kementerian Kesehatan RI. 2014. Laporan Riskesdas 2013. Jakarta: Badan Litbangkes, Kemenkes.
Kementerian Kesehatan RI. 2019. Laporan Riskesdas 2018. Jakarta: Badan Litbangkes, Kemenkes.
Lin, Y. S., Chen, S. F., Liu, C. L., & Nieh, S. (2012). The chemoadjuvant potential of grape seed procyanidins on p53‐related cell death in oral cancer cells. Journal of oral pathology & medicine, 41(4), 322-331.
Liu, T., Oprea, T., Ursu, O., Hasselgren, C., & Altman, R. B. (2016). Estimation of maximum recommended therapeutic dose using predicted promiscuity and potency. Clinical and translational science, 9(6), 311-320.
Morsy, R. A., Abbass, E. A., Hager, E. A. A., Farid, M. H., Ellithy, M. M., & Azmy,
A. (2019). Assessment of Anti-carcinogenic Effect of Pomegranate in Oral Squamous Cell Carcinoma (Pre-clinical Study). Pakistan Journal of Biological Sciences: PJBS, 22(12), pp. 580-584.
Purnamasari, N., Alatas, F., & Gozali, D. (2019). Formulasi dan evaluasi transdermal patch kalium diklofenak. Kartika: Jurnal Ilmiah Farmasi, 7(1), 43-48.
Scheler, S., Fahr, A., & Liu, X. (2014). Linear combination methods for prediction of drug skin permeation. ADMET and DMPK, 2(4), 199-220.
Watanabe, R., Esaki, T., Kawashima, H., Natsume-Kitatani, Y., Nagao, C., Ohashi, R., & Mizuguchi, K. (2018). Predicting fraction unbound in human plasma from chemical structure: improved accuracy in the low value ranges. Molecular pharmaceutics, 15(11), 5302-5311.
WHO. 2019. “Hypertension”, [Online], (https://www.who.int/health-topics/hypertension#tab=tab_1, diakses 23 Juni 2022).
Zeiger, E. (2019). The test that changed the world: The Ames test and the regulation of chemicals. Mutation Research/Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis, 841, 43-48.
BIOGRAFI PENULIS
Nama lengkap saya Mohammad Iqbal, namun teman-teman saya acap kali memanggil saya dengan sebutan Ibal. Saya dilahirkan dari keluarga yang sederhana di Sidoarjo, Jawa Timur pada tanggal 01 Februari 2002. Semenjak kecil, saya dibiasakan oleh kedua orang tua untuk tidak memiliki kebergantungan yang erat dengan orang tua dengan melatih saya untuk menjadi pribadi yang mandiri. Latar belakang pendidikan saya sewaktu sekolah dasar pada SD Islam Terpadu El-Haq sedari tahun 2008-2014, setelah menyelesaikan sekolah dasar dengan gelar wisudawan terbaik, saya melanjutkan ke jenjang berikutnya pada MTs. Salafiyyah Syafi’iyyah Tebuireng sejak tahun 2014-2017. Setelah lulus dari MTs Tebuireng, saya melanjutkan studi ke jenjang yang terfokus pada jurusan IPA di SMA Trensains Tebuireng pada tahun 2017-2020. Setelah saya lulus dari SMA, saya berangan-angan untuk menjadi seorang dokter pertama di keluarga besar saya. Hal ini termotivasi dari latar belakang pendidikan ayah dan ibu yang hanya lulusan SMP dan SMA, ini membuat saya untuk terus berjuang agar dapat membanggakan kedua orang tua saya dengan menjadi seorang dokter. Alhamdulillah pada pertengahan 2020, saya dinyatakan diterima pada program studi Kedokteran Gigi Universitas Airlangga melalui jalur yang cukup bergengsi yakni UTBK-SBMPTN tahun 2020.
Semenjak memasuki perkuliahan, saya mencoba untuk mengembangkan potensi di dalam diri saya, tidak hanya hard skill berupa perkuliahan klasikal dengan dokter pengajar, namun saya berusaha mengembangkan soft skill seperti team work, public speaking, time management, self-management dengan mengikuti pelbagai kegiatan dan organisasi yang meliputi Staf keilmiahan kemahasiswaan seperti komunitas keilmiahan mahasiswa FKG Unair SCC FKG Unair 2021-sekarang, Staf Kementerian Riset dan Keilmuan BEM Universitas Airlangga 2022-sekarang, Staf divisi riset UKM Penalaran Universitas Airlangga 2022-sekarang, Awardee Beasiswa Djarum Plus Angkatan 38 Tahun 2022-2023, Awardee Beasiswa Karya Salemba Empat Tahun 2022-2023. Selain aktif dalam berbagai kegiatan dan organisasi, saya juga turut aktif dalam kegiatan kemanusiaan dan kesehatan seperti pengalaman saya sebagai screener vaksinasi COVID-19 dalam kegiatan vaksinasi merdeka yang diselenggarakan oleh BEM FK Unair dan IKA Unair, asisten 2 Vaksinator COVID-19 dalam kegiatan vaksinasi masal yang diselenggarakan oleh OJK dan BEM FK Unair yang keduanya diselenggarakan pada tahun 2021. Selain bergerak di bidang kemanusiaan, saya juga memiliki beberapa prestasi yang membuktikan bahwa diri saya tak hanya menerima perkuliahan klasikal dari dosen, namun juga menerapkan dan mengembangkannya melalui karya tulis ilmiah dan essay ilmiah yang saya ikut sertakan dalam kompetisi ilmiah dengan perolehan sebagai berikut:
Juara 3 Lomba Karya Tulis Ilmiah Nasional Festra Paper Competition 3.0, HIMAISTRA UNEJ 2021
Juara Harapan 2 Lomba Karya Tulis Ilmiah Nasional Diponegoro Scientific Competition 5.0, Research Incubator Center Fakultas Sains dan Matematika UNDIP 2021
Juara 1 Mahasiswa Berprestasi Angkatan 2020 Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Airlangga, BEM FKG UNAIR 2021
Juara 3 Lomba Karya Tulis Ilmiah Nasional UNINDRA 2022
Juara 2 Lomba Karya Tulis Ilmiah Nasional dalam kegiatan National Scientific Competition, UIN STS Jambi 2022
Juara 3 Literature Review Nasional Hasanuddin Dentistry Scientific Competition, BEM FKG UNHAS 2022
Juara 2 International Essay Competition Dies Natalis HMJTLM Polkesyo 2022
Juara 1 Lomba Karya Tulis Ilmiah Nasional OMANAS, BEM UNISA Bandung 2022
Juara 1 Lomba Karya Tulis Ilmiah Nasional Galaksi UNESA, UKIM UNESA 2022
Juara 1 Esai Nasional NAPACOLT EVENT, DEMA POLKESMAR 2022
Best Presentation National Essay Competition, HIMA IPA TERPADU Unnes 2022
Juara 2 Lomba Karya Tulis Ilmiah Nasional Teknologi Tepat Guna, UKM Genera de Cientifica UNS 2022
Juara 1 Lomba Esai Nasional WANNAFEST, Himpunan Mahasiswa Jurusan Anafarma Polkesta 2022
Juara 2 Lomba Karya Tulis Ilmiah Nasional Himfest 3.0, HIMAKI Unsri 2022
Juara 1 Esai Nasional The 9th Math Competition of Unsika, HIMADIKTIKA Unsika 2022
Posting Komentar